Pesawat ini diberikan nama jolokan “Thud” dan memikul beban berat semasa Perang Vietnam, menjalani misi pengeboman taktikal dengan baik. Pesawat F-105 menjalankan operasi penyusupan jauh ke kawasan Vietnam Utara merentasi kawasan pertahanan SAM yang padat untuk menggugurkan bom dengan tepat ke atas sasaran.

Pesawat Model D membuat paling banyak operasi menentang Vietnam Utara dan berjaya mencatatkan kemenangan memusnahkan 25 buah pejuang MiG. Model F-105D merupakan versi pelbagai cuaca dan F-105F adalah versi dua tempat duduk. Pesawat F-105G adalah versi "Wild Weasel" dan ditugaskan menjalankan misi penyesakan radar SAM dan memusnahkan kedudukan SAM.

Pesawat F-105 Thunderchief menjadi pesawat utama menjalankan misi serangan darat untuk Tentera Udara A.S, dengan 20,000 penerbangan tempur dilakukan. Sebanyak 334 buah pesawat F-105 musnah sepanjang Perang Vietnam. Dua orang juruterbang F-105 “Wild Weasel” dianugerahkan Medal of Honor.

Selepas Perang Vietnam, pesawat F-105 ditarik keluar daripada perkhidmatan Tentera Udara A.S dan dipindahkan kepada pasukan Pengawal Udara Kebangsaan, namun penggunaan berat pesawat-pesawat ini semasa perang Vietnam telah mengehadkan kegunaan mereka.